El trastuzumab (comercializado como Herceptin® de Roche), es un anticuerpo monoclonal humanizado parecido a los anticuerpos que produce el organismo de forma natural para protegerse de las infecciones por virus y bacterias. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que reconocen específicamente y se unen a otras proteínas únicas del organismo llamadas antígenos. El trastuzumab se une selectivamente a un antígeno llamado factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2).
El HER2 se encuentra en grandes cantidades en la superficie de algunas
células cancerosas y estimula el crecimiento de éstas células. Cuando el
trastuzumab se une al HER2, se detiene el crecimiento de éstas células.
Farmacología
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) La sobre-expresión de HER2/neu se observa en el 20-30 % de los cánceres de mama
primarios. Los estudios indican que los pacientes cuyos tumores
sobreexpresan HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más
corta si se compara con los pacientes cuyos tumores no sobreexpresan
HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse
en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero.
El trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitro como en
animales, que inhibe la proliferación de células humanas tumorales que
sobreexpresan HER2. Además, el trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos
mediada por células (ADCC). Se ha demostrado in vitro, que la ADCC
mediada por el trastuzumab se ejerce preferentemente sobre células que
sobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas que no
sobreexpresan HER2.
Diagnóstico de la sobreexpresión o amplificación del gen HER2
El trastuzumab debe ser empleado únicamente en pacientes cuyos
tumores sobreexpresen la proteína HER2 o presenten amplificación del gen
HER2 determinados mediante un método exacto y validado. La
sobreexpresión de HER2 puede ser detectada empleando una evaluación
basada en técnicas inmunohistoquímicas (IHC) de bloques tumorales
fijados (ver 4.4). La amplificación del gen HER2
puede ser detectada usando hibridación in situ por fluorescencia (FISH)
o hibridación in situ por colorimetría (CISH) de bloques tumorales
fijados. Los pacientes se elegirán para ser tratados con Herceptin si
muestran fuerte sobreexpresión de HER2, descrita como una calificación
3+ por IHC o como resultado positivo por FISH o CISH.
Para asegurar resultados exactos y reproducibles, el test debe ser
realizado en un laboratorio especializado que pueda garantizar la
validación de los procedimientos de valoración.
El sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHC es el siguiente:
| Intensidad de tinción | Patrón de tinción | Sobreexpresión de HER2 |
|---|---|---|
| 0 | No se observa tinción o la tinción de membrana se observa en <10 % de las células tumorales | Negativo |
| 1+ | Ligera/levemente perceptible, tinción de membrana en >10 % de las células tumorales | Negativo |
| 2+ | Tinción completa de la membrana débil a moderada en >10 % de las células tumorales | Débil a Moderada |
| 3+ | Tinción completa de la membrana de moderada a fuerte en >10 % de las células tumorales | Moderada a fuerte |
En general, el resultado se considera positivo por FISH si la
relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral es
mayor o igual a 2 veces el número de copias del cromosoma 17 o bien que
el número de copias del gen HER2 por célula tumoral sea mayor de 4 en el
caso de que no se emplee el cromosoma 17 como control.
Por norma general, se considera un resultado positivo por CISH si
existen más de 5 copias del gen HER2 por núcleo en más del 50 % de las
células tumorales.
Eficacia
El trastuzumab puede utilizarse para el tratamiento de:
Cáncer de mama metastásico (CMM): el trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático cuyos tumores sobreexpresen HER2:
- a) en monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastática. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que este no esté indicado.
- b) en combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastática y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.
- c) en combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica.
- d) en combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico y receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab
Cáncer de mama precoz (CMP): el trastuzumab está indicado para el tratamiento de cáncer de mama precoz en pacientes con HER2 positivo después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si aplica)
Cáncer gástrico: el trastuzumamb asociado a quimioterapia está
indicado en el tratamiento del adenocarcinoma gástrico avanzado y del
cáncer avanzado de la unión gastroesofágica HER2 positivos. Se usa
solamente en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 o
amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validaEfectos Secundarios
Al igual que todos los medicamentos, el trastuzumab puede tener
efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Algunos de
estos efectos adversos pueden ser graves y requerir hospitalización.
Durante la administración de una perfusión de trastuzumab pueden
darse escalofríos, fiebre y otros síntomas similares a la gripe. Esto es
muy frecuente (puede darse en más de 10 pacientes de cada 100) y
aparece principalmente en la primera perfusión y son transitorios. Otros
síntomas relacionados con la perfusión son: sensación de malestar
(náuseas), vómitos, dolor, aumento de la tensión muscular y agitación,
dolor de cabeza, mareos, dificultad respiratoria, respiración sibilante
(pitos), disminución o aumento de la tensión sanguínea, alteraciones del
ritmo cardíaco (palpitaciones, arritmias o latido cardíaco irregular),
hinchazón de la cara y labios, enrojecimiento y sensación de cansancio.
Estos síntomas pueden ser graves y algunos pacientes han fallecido.
Otros efectos adversos pueden presentarse en cualquier momento
durante el tratamiento con trastuzumab y no sólo relacionados con la
perfusión. A veces se pueden dar problemas en el corazón y éstos pueden
ser graves. Estos efectos incluyen debilitamiento del músculo cardíaco
que posiblemente pueda provocar insuficiencia cardiaca, así como
inflamación de la capa que envuelve el corazón (pericarditis) y
alteración del ritmo cardíaco.
Otros efectos adversos muy frecuentes del trastuzumab, que se dieron
en más del 10 por ciento de pacientes fueron: diarrea, debilidad,
enrojecimiento de la piel, dolor torácico, dolor abdominal, dolor de
articulaciones y dolor muscular. Otros efectos adversos frecuentes del
trastuzumab, que se dan en menos del 10 por ciento de los pacientes son:
reacciones alérgicas, número anormal de células sanguíneas (anemia,
disminución de plaquetas y disminución de glóbulos blancos),
estreñimiento, molestias gástricas (dispepsia), infecciones, incluyendo
infecciones de vejiga y en la piel, herpes, inflamación del pecho,
inflamación del páncreas o del hígado, alteración del riñón, aumento del
tono/tensión muscular (hipertonía), temblores, entumecimiento u
hormigueo en los dedos de la mano y pies, alteración de las uñas,
pérdida de pelo, dificultad para conciliar el sueño (insomnio),
sensación de sueño (somnolencia), hemorragias nasales, acné, picores,
sequedad de boca y de la piel, sequedad de ojos o lagrimeo, sudor,
sentimiento de debilidad y molestias, ansiedad, depresión, alteraciones
del pensamiento, mareos, pérdida de apetito, pérdida de peso, alteración
del gusto, asma, alteración pulmonar, dolor de espalda, dolor de
cuello, dolor de huesos, calambres en las piernas, hemorroides,
hematomas y artritis.
Contraindicaciones
Pacientes con probada hipersensibilidad al trastuzumab, a las
proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con
disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna
avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.
Disponibilidad
El trastuzumab es un medicamento de prescripción (sólo se vende bajo
prescripción médica) y su presentación es en vial. Un vial contiene 150
mg de trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado obtenido a
partir de células de mamífero (CHO, ovario de hámster chino) mediante
perfusión continua. La solución reconstituida de Herceptin contiene 21
mg/ml de trastuzumab.
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